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ENTDECKEN SIE

die Fortschritte in der Biomarkerlandschaft  des metastasierten Magenkarzinoms.

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In einer komplexen Therapielandschaft eröffnen uns Biomarker ein tieferes Verständnis für Patientenpopulationen. Die Analyse von Biomarkern kann zu einem präziseren Patientenprofil beitragen und damit informierte Entscheidungen zu maßgeschneiderten Therapiestrategien unterstützen.

 

Entdecken Sie die Fortschritte in der Erforschung von Biomarkern.
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WILLKOMMEN IN DER

Biomarkerlandschaft des metastasierten Magenkarzinoms

WÄHLEN SIE EINEN DER UNTEN STEHENDEN BIOMARKER

FGFR2b=fibroblast growth factor receptor 2b; HER2=human epidermal growth factor receptor 2b; MSI=microsatellite instability; PD-L1=programmed death-ligand 1.

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EIN UNGEDECKTER MEDIZINISCHER BEDARF

Trotz der jüngsten medizinischen Fortschritte besteht noch immer ein großer Bedarf an weiteren Therapiestrategien für das Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs (AEG).

 

In Deutschland überleben nur 6 % der Patientinnen und 4 % der Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens die ersten 5 Jahre nach der Diagnose.1

6% 5-year survival rate of mGC in the US.

IN DEUTSCHLAND

Im Jahr 2018 wurden in Deutschland fast 14.800 neue Fälle eines Magenkarzinoms registriert.1 
In etwa 40% der Fälle ist die Erkrankung bei Diagnosestellung bereits metastasiert (UICC IV).1

In Deutschland haben Patienten, die bei der Diagnosestellung bereits ein fortgeschrittenes Stadium aufweisen, eine schlechte Prognose.1

5-Jahres-Überleben nach UICC-Stadium:1

  • Stadium I: 76 % Frauen und 81 % Männer
  • Stadium II: 52 % Frauen und 50 % Männer
  • Stadium III: 26 % Frauen und 27 % Männer
  • Stadium IV: 6 % Frauen und 4 % Männer.

†Metastasiertes Magenkarzinom (Stadium IV) nach der UICC-Klassifikation1

Mit der Entdeckung weiterer Biomarker werden zusätzliche Möglichkeiten zur Behandlung eines Adenokarzinoms des Magens/AEG aufgezeigt.

 

WEITERE BIOMARKER

helfen bei der Identifizierung bisher undefinierter Patienten-Subgruppen mit einem metastasierten Adenokarzinom des Magens/AEG:

  • Claudin 18.2  spielt als Bestandteil von Tight Junctions eine wesentliche Rolle bei der Adhäsion zwischen Epithelzellen und der Regulierung der selektiven Permeabilität​.2-5 Claudin 18.2 wird bereits in der Onkopedialeitlinie zum Magenkarzinom erwähnt.6
  • FGFR2b (Fibroblast Growth Factor Receptor 2b) ist eine Spleißvariante von FGFR2 und ist Bestandteil eines membranvermittelten Signalwegs, der verschiedene zelluläre Eigenschaften und zelluläre Prozesse wie Induktion der Mitose, Zelldifferenzierung, Zellproliferation, Angiogenese und Invasion steuert.7,8

ETABLIERTE BIOMARKER

bilden bereits jetzt die Basis für klinische Entscheidungen. Leitlinien empfehlen die Testung auf alle etablierten Biomarker (HER2, MSI, PDL-1) bei der Diagnose von metastasierten Stadien.9,10

  • HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 ) spielt eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung eines nachgeschalteten Signalwegs. Bei Überaktivierung dieses Signalwegs können unkontrollierte Zellzyklusprogression, erhöhte Zellteilung und Zellproliferation sowie gesteigerte Zellmotilität, Invasion und Adhäsion auftreten.11
  • MSI (microsatellite instability) zeichnet sich durch somatische Modifikationen in Mikrosatelliten-Sequenzen aus. Diese Modifikationen korrelieren mit einer erhöhten genomischen Instabilität.7,12
  • PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1)
    hat die Fähigkeit, sich an den Immuncheckpoint-Rezeptor PD-1 (Programmed Death Cell Protein 1) zu binden. Durch diese Bindung können Tumorzellen sich möglicherweise der Erkennung und Bekämpfung durch das körpereigene Immunsystem entziehen.13

Die meisten der Biomarker beim Adenokarzinom des Magens und AEG können mit akzeptierten Standardmethoden wie der IHC nachgewiesen werden:

 

WEITERE BIOMARKER

Claudin 18.2:
IHC14

FGFR2b:
IHC, ctDNA15‡

‡eine FGFR2b-Überexpression kann durch IHC bestimmt werden; eine Genamplifikation von FGFR2 kann durch NGS an ctDNA bestimmt werden.15

 

ETABLIERTE BIOMARKER

PD-L1:
IHC16§

HER2:
IHC, ISH, NGS4,17||

MSI/MMR:
PCR, NGS/IHC16

IHC = Immunhistochemie; ctDNA = zirkulierende Tumor-DNA; ISH = in situ Hybridisierung; NGS = Sequenzierung der nächsten Generation; PCR = Polymerase-Kettenreaktion.
§Unterschiedliche Diagnosemethoden.18

||Andere ISH-Methoden (FISH = fluoreszierende ISH; SISH=silbernes ISH; CISH = chromogenes ISH; DDISH = Dual-Color Dualhapten ISH).17




Die Expression von Biomarkern ist beim Adenokarzinom des Magens/AEG sehr verbreitet.
 

Im Folgenden werden Schätzungen zur Häufigkeit von Tumor-assoziierten Biomarkern aus ausgewählten Studien aufgeführt. Die Daten zur Häufigkeit können aufgrund der Tumor-Heterogenität, der Unterschiede in der Patientenpopulation, der Methodik klinischer Studien und der verwendeten diagnostischen Verfahren von Studie zu Studie variieren.11, 19-21

WEITERE BIOMARKER

Claudin 18.219
(Hohe Expression)

33%

FGFR2b20
(positiv)

30%

¶ (2+/3+ IHC Färbung in ≥ 75 % der Tumorzellen19

 

ETABLIERTE BIOMARKER

PD-L121,22
(Variabel aufgrund mehrerer Faktoren)#

CPS ≥1: 67-73%
CPS ≥5: 29-31%
CPS ≥10: 16-18%

HER211
(Positiv)

22%

MSI23
(hoher MSI-Wert)

4%

CPS = kombinierter positiver Score.

# Die Daten stammen aus einer randomisierten kontrollierten Studie und einer retrospektiven Real World-Analyse anhand medizinischer Aufzeichnungen.21,22

BLEIBEN SIE INFORMIERT

Claudin 18.2

CLDN18.2 gastric cancer biomarker

CLDN18.2

Claudin 18.2 ist ein Biomarker, der Ihnen helfen kann, präzisere Informationen über das Adenokarzinom des Magens/AEG Ihrer Patienten zu erhalten.5,24



Claudine sind eine Familie von Transmembr​anproteine​n.2,25

Claudine sind ein Hauptbestandteil von epithelialen und endothelialen Tight Junctions, die an der Steuerung des Molekülflusses zwischen Zellen beteiligt sind.2-4

Claudine kommen im gesamten Körper vor. Zwei Isoformen von Claudin 18 sind jedoch spezifisch für bestimmte Gewebe2,25:

  • Claudin 18.1 stellt die dominierende Isoform im Gewebe einer gesunden Lunge dar.2,25
  • Claudin 18.2 stellt die dominierende Isoform in den Epithelzellen eines gesunden Magens dar.2,25

 

Aus präklinischen Studien geht hervor, dass Claudin 18.2 im Zuge der Entstehung von Magentumoren eine erhöhte Exposition aufweist und dadurch potenziell zugänglicher für Antikörper werden kann.2,26,27

IN GESUNDEM
GEWEBE
UMSCHLOSSEN

 

CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.
CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.


In Magenepithelzellen ist Claudin 18.2 typischerweise im supramolekularen Komplex der Tight Junctions verborgen.2,4,27

Es reguliert die selektive Permeabilität​ und trägt zur Adhäsion zwischen den Epithelzellen bei.2-5

EXPONIERT IM
RAHMEN DER
TUMORGENESE

 

CLDN18.2 exposure during tumorigenesis.
CLDN18.2 exposure during tumorigenesis.


Die maligne Transformation der Magenepithelzellen führt zu
Polaritätsstörungen und Strukturverlust.26,27 

Infolgedessen kann Claudin 18.2 auf diesen Zellen eine erhöhte Exposition aufweisen und für Antikörper zugänglicher werden.2,26,27

ERHALTEN WÄHREND DER TRANSFORMATION

 

CLDN18.2 presence throughout malignant transformation.
CLDN18.2 presence throughout malignant transformation.

 

Claudin 18.2 bleibt während der gesamten malignen Transformation sowohl im Primärtumor als auch in den Metastasen exponiert.2,26


Auch bei der Entwicklung von Tumoren in Ösophagus-, Pankreas-, Lungen- und Eierstockgewebe kann Claudin 18.2 exprimiert werden.2

 

Der Nachweis von Claudin 18.2 identifiziert eine zuvor undefinierte Patientenpopulation.

 

Etwa 70 % aller Adenokarzinome des Magens/AEG exprimieren Claudin 18.2, wovon etwa die Hälfte eine hohe Expression von Claudin 18.2 (Claudin 18.2+) aufweisen.19

  • Definition hohe Expression: 2+/3+ IHC-Färbung in ≥75% der Tumorzellen19
  • Unter den Biomarkern des Adenokarzinoms des Magens und AEG ist Claudin 18.2 somit stark verbreitet.
  • Der Nachweis kann wie bei vielen anderen Biomarkern durch Standard-IHC-Färbemethoden erfolgen.14

 

Eine Auswertung von Daten zur Ko-Expression von Claudin 18.2 und anderen Biomarkern ergab eine begrenzte Überschneidung.19

 

 

  • In einer monozentrischen Real-World  Studie waren Proben für Claudin 18.2 auch für die folgenden Biomarker positiv.19*

    •  



    *In die Untersuchung wurden 350 kaukasische Patienten mit Adenokarzinom des Magens und AEG eingeschlossen, von denen 117 eine hohe Expression von Claudin 18.2 aufwiesen. Eine Analyse des FGFR2b-Markers wurde in dieser Studie nicht durchgeführt.19

    dMMR = deficient mismatch repair

    Claudin 18.2 wird sowohl in Magentumoren vom diffusen als auch vom intestinalen histologischen Typ exprimiert.14

    • Tumoren vom diffusen Typ kommen in den USA und westlichen Ländern häufiger vor und haben eine schlechtere Prognose als Tumoren vom intestinalen Typ.29

    FGFR2b
    (fibroblast growth factor receptor 2b)

    FGFR2b gastric cancer biomarker

    FGFR2b

    FGFR2b ist ein weiterer Biomarker, der die Identifizierung einer zusätzlichen Patienten-Subgruppe mit Adenokarzinom des Magens/AEG ermöglicht.8

     

    Der FGFR-Signalweg trägt zur Tumorprogression bei, indem er die Angiogenese und Proliferation vorantreibt.7

    • FGFR2 (Fibroblast Growth Factor Receptor 2 ) ist eine Rezeptor-T​yrosinkina​se,​ die eine Rolle in der normalen Zellentwicklung spielt.30
    • Die Spleißvariante FGFR2b wird in Epithelzellen verschiedener Gewebe exprimiert, in denen Tumoren entstehen können (einschließlich Bauchspeicheldrüsen-, Brust-, Endometrien-, Gebärmutterhals-, Lungen- und Darmkrebs).30,31
    • FGFR2b kann mit einem höheren T-Stadium (Tumorgröße und -ausbreitung) und einem höheren N-Stadium (Anzahl von Lymphknotenmetastasen)​ assoziiert sein.8,32

     

    Eine Expression von FGFR2b wurde bei 30 % der Adenokarzinome des Magens/AEG beobachtet.20


    FGFR2b-Positivität: Überexpression (IHC) und/oder Genamplifikation (ctDNA)

     

    Eine Überexpression von FGFR2b kann mit folgenden Tests detektiert werden15:

    • FGFR2b-Überexpression durch IHC
    • FGFR2-Gena​mplifikati​on​ durch NGS- und ctDNA-Analyse

     

    HER2
    (human epidermal growth factor receptor 2)

    HER2 gastric cancer biomarker

    HER2

    HER2 war der erste Biomarker, der für die klinische Entscheidungsfindung bei einem Adenokarzinom des Magens/AEG herangezogen wurde.7



    HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 ) ist eine Rezeptor-
    T​yrosinkina​se,​ die bei einem Adenokarzinom des Magens/AEG überexprimiert und/oder amplifiziert wird.7

    HER2 ist ein Protoonkogen, das an Signalwegen beteiligt ist, die zu Zellwachstum und Differenzierung führen.17

    • Studien haben gezeigt, dass HER2 bei mehreren Krebsarten überexprimiert oder amplifiziert sein kann, darunter kolorektale, ovarielle, Prostata-, Lungen-, Magen- und ösophagogastrale Tumoren.17
    • Wenn HER2 überexprimiert und/oder amplifiziert wird, kann es zu unkontrolliertem Zellwachstum und Tumorgenese kommen11:

      • Die Mechanismen, die zur Genamplifikation führen, sind jedoch noch weitgehend unbekannt.33

     

    Eine HER2-Positivität wurde bei 22 % der fortgeschrittenen Adenokarzinome des Magens/AEG festgestellt.11



    HER2-Positivität: Überexpression (IHC3+) und/oder Genamplifikation (FISH positiv)


    Der Nachweis einer HER2-Überexpression oder Amplifikation kann mit IHC, ISH-Methoden und NGS erfolgen und ist im Allgemeinen eher mit Tumoren vom intestinalen Typ assoziiert.11,16,17*

    • Leitlinien empfehlen initial den Nachweis mittels IHC und eine folgende Analyse mit ISH-Methoden, wenn das Ergebnis 2+ ist (nicht eindeutig)16:

      • ISH-Methoden umfassen Fluoreszenz-in-situ-Hy​bridisieru​ng​ (FISH), Silber-in-​situ-Hybridisierung​ (SISH), chromogene in-situ-Hy​bridisieru​ng​ (CISH), Dual-Color​-Dual-Hapt​en-in-situ​-Hybridisi​erung​ (DDISH).16,17
    • Positive (3+) oder negative (0 oder 1+) IHC-Ergebnisse erfordern keine weiteren Tests mittels ISH.16

    *IHC/ISH Testung sollte zuerst in Betracht gezogen werden, gegebenenfalls gefolgt von zusätzlichen NGS-Tests.16

    MSI
    (microsatellite instability)

    MSI gastric cancer biomarker

    MSI

    MSI ist ein etablierter Biomarker, der in einer breiten Palette solider Tumortypen einschließlich Adenokarzinomen des Magens/AEG gefunden werden kann.12



    MSI wird mit genomischer Instabilität und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Tumoren assoziiert.7

    Mikrosatelliten sind kurze nicht codierende repetitive Nukleotidsequenzen.12

    • Eine Microsatelliten-Instabilität (MSI) ist ein Indikator für eine Fehlfunktion im DNA-Mismatch-Reparatursystem (MMR)12:

      • Dieser Funktionsverlust verhindert eine normale Reparatur und Korrektur der DNA, so dass es vermehrt zu Mutationen in der DNA kommt.12
      • MMR-assoziierte Proteine sind die am häufigsten von Deletionen oder Mutationen betroffenen Gene bei Tumoren.12
    • Tumore mit ≥ 30 % Expression instabiler Mikrosatelliten werden als MSI-high (MSI-H) bezeichnet, während Tumore mit 10-29 % Expression als MSI-low gelten.7
    • MSI wird am häufigsten bei Darmkarzinom, Magenkarzinom und Endometriumkarzinom gefunden, kann aber auch bei vielen anderen Krebsarten auftreten.12

     

     


    MSI-H wurde bei 4 % der Adenokarzinome des Magens/AEG beschrieben.23




    Der Nachweis von MSI erfolgt in der Regel mit verschiedenen Methoden16:

    • MSI-Genexpression kann mittels PCR-basierter molekularer Tests und NGS nachgewiesen werden.
    • MMR-Protei​nexpressio​n​ kann mittels IHC analysiert werden.

    PD-L1
    (programmed death-ligand 1)

    PD-L1 gastric cancer biomarker

    PD-L1

    PD-L1 ist ein weiterer Biomarker, der zur klinischen Entscheidungsfindung bei einem Adenokarzinom des Magens/AEG genutzt werden kann.34



    PD-L1 (programmed death-ligand 1 ) ist ein Oberflächenmolekül,​ das auf verschiedenen Tumorzellen und/oder Immunzellen exprimiert werden kann.35

     

    • Bei Bindung an PD-1 wirkt PD-L1 als T-Zell-hemmendes Molekül und blockiert somit eine Immunreaktion, wodurch Tumorzellen der Immunantwort entgehen können.35
    • PD-L1-Expression wurde in verschiedenen Tumoren nachgewiesen, darunter in Lungen-, Dickdarm-, Eierstock- und Magenkarzinomen.36
    • Die Expression kann sich im Körper unterscheiden.18

      • Verschiedene Studien zeigten unterschiedliche PD-L1-Spiegel im Primärtumor vs. Metastasen.18

     

     

    Die Expression von PD-L1 wurde in verschiedenen Studien für mehrere CPS-Schwellenwerte analysiert: 67-73 % CPS ≥ 1, 29-31 % CPS ≥ 5 und 16-18 % CPS ≥ 10.21,22*

    *Die Daten stammen aus einer randomisierten kontrollierten Studie und einer retrospektiven Real World-Analyse anhand medizinischer Aufzeichnungen.21,22

     

    • Die Schwankungen der Angaben zur PD-L1 Expression können auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein, wie z. B. die Heterogenität des Tumors sowie der Methodik der klinischen Studien (einschließlich Unterschieden bei den Patientenp​opulationen,​ Färbungstechniken, Bewertungs​algorithme​n​ und diagnostischen Verfahren).18,28
    • Die Expressionslevel können auch während des Krankheitsverlaufs variieren, da PD-L1 durch Veränderungen der Immunantwort beeinflusst wird.18

    PD-L1-Expression wird mit IHC detektiert.16

    ZUSAMMENFASSUNG

    Diagnostische Panels, die Biomarker-Tests umfassen, können dazu beitragen, ein umfassenderes Patientenprofil zu erstellen und so zu fundierteren klinischen Entscheidungen führen.

     

    NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Gastric Cancer (NCCN Guidelines®) befürworten die Verwendung von Biomarkern zur Verbesserung der Patientenversorgung.16

    • Biomarker-Tests spielen eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Klassifizierung und molekularen Charakterisierung von Adenokarzinomen des Magens und AEG.16
    • Die Implementierung molekularer Tests und Analysen hat bedeutende Veränderungen in der klinischen Praxis und Patientenversorgung bewirkt.16


    Die NCCN Guidelines® empfehlen.16

    • Testung auf alle etablierten Biomarker (HER2, MSI, PD-L1) bei Diagnose, wenn metastasierter Krebs nachgewiesen oder vermutet wird.
    • Primär sollte IHC/FISH und Targeted  PCR eingesetzt werden, gefolgt von ergänzenden NGS-Tests.

    Mit steigender Anzahl entdeckter Biomarker wird eine gezieltere Behandlung des Adenokarzinoms des Magens/AEG möglich.

    • Standard-IHC-Färbemethoden können eine breite Palette an Biomarkern erkennen

      • IHC erkennt Claudin 18.2, FGFR2b, PD-L1, HER2, MMR.14-16
      • Andere Testmethoden detektieren spezifische Biomarker (ctDNA für FGFR2, ISH/NGS für HER2,* und PCR/NGS für MSI).15-17

        • *IHC/ISH sollte zuerst in Betracht gezogen werden, gegebenenfalls gefolgt von zusätzlichen NGS-Tests.16

    • In verschiedenen klinischen Studien konnten hohe Raten von Biomarkern nachgewiesen werden:

      • 33% der Patienten mit einem metastasiertem Adenokarzinom des Magens/AEG waren Claudin 18.2 positiv (hohe Expression).19
      • 30 % der metastasierten Adenokarzinome des Magens/AEG waren FGFR2b positiv.20
      • HER2-Positivität bei 22 % der fortgeschrittenen metastasierten Adenokarzinome des Magens/AEG11
      • MSI-H bei 4 % der metastasierten Adenokarzinome des Magens/AEG23
      • PD-L1 für verschiedene Schwellenwerte: 67-73 % CPS ≥ 1, 29-31 % CPS ≥ 5 und 16-18 % CPS ≥ 1021,22

     

     

    Die Biomarker-Forschung erweitert die Sicht auf Patientenpopulationen,​ liefert Informationen über metastasierte Adenokarzinome des Magens/AEG und trägt wesentlich zur Verbesserung der klinischen Entscheidungsfindung bei.


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    REFERENZEN

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